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Génétique : le futur commence aujourd’hui

Sonder les gènes des patients pédiatriques à la recherche des clés qui permettront de leur prodiguer les meilleurs soins possibles, voilà ce qu’accomplit au quotidien l’équipe de génétique de l’HUDERF. Le Dr Catheline Vilain, chef de clinique,décrypte pour nous les évolutions, enjeux et défis d’une discipline qui évolue à toute vitesse.

«Cela fait maintenant deux ans que nous proposons à nos patients le séquençage de leur mendeliome* en routine clinique», indique le Dr Catheline Vilain. Ce test génétique est utilisé comme outil diagnostique pour les patients pédiatriques qui présentent un ensemble de troubles rares et dont on ne connaît pas la cause (retard de développement global, déficience intellectuelle, absence de langage, troubles autistiques…).

«La mise au point de ce test constituait l’aboutissement de plusieurs années de travail», souligne le Dr Vilain. «L’HUDERF s’est investi dans ces développements en étroite collaboration avec le Laboratoire de Génétique de l’ULB, et a été l’un des premiers hôpitaux à proposer ce type d’examen en  routine clinique.»

Nous travaillons activement au développement de nouveaux outils diagnostiques complexes. – Dr. Catheline Vilan

*Mendeliome, génome…? Petit glossaire

Si l’on compare notre ADN à une bibliothèque, les livres qui en composent les rayonnages sont nos gènes et le séquençage est ce qui permet de lire toutes les lettres de l’ensemble de ces ouvrages.

Le génome constitue l’entièreté de notre matériel génétique. Le séquencer est extrêmement complexe et onéreux, raison pour laquelle on a développé des techniques qui permettent de ne séquencer qu’une partie des «lettres».

Le mendeliome est l’un de ces outils de séquençage partiel. Il se compose de 4.000 gènes particulièrement bien connus des généticiens parce qu’ils sont liés à une série de maladies rares.

«La mise au point de ce test constituait l’aboutissement de plusieurs années de travail», souligne le Dr Vilain. «L’HUDERF s’est investi dans ces développements en étroite collaboration avec le Laboratoire de Génétique de l’ULB, et a été l’un des premiers hôpitaux à proposer ce type d’examen en routine clinique.»

De 5% À 45% de diagnostic

Concrètement, le mendeliome permet d’analyser la fraction des gènes actuellement connus pour être à l’origine de maladies génétiques. Objectif: repérer dans ces gènes des erreurs de séquence ou d’écriture.

«Ce qui rend notre tâche complexe, c’est que – pour la plupart des atteintes (neuro-) développementales – un même tableau clinique peut évoquer de multiples affections génétiques. Et, réciproquement, une même anomalie génétique peut avoir des répercussions variées», note le Dr Vilain. «Il est donc assez rare (moins de 5%) que l’examen de l’enfant permette de poser un diagnostic. Les approches diagnostiques non ciblées sont dès lors indispensables.»

Un autre outil diagnostique, la CGH-array, est utilisé pour étudier les chromosomes à la recherche d’anomalies dans la quantité d’informations génétiques. «Elle permettait déjà de déterminer la cause de l’affection chez 10% des enfants», indique le Dr Vilain.

«Désormais, la combinaison de l’étude du tableau clinique, de la CGH-array et du séquençage du mendeliome permet d’aboutir à un diagnostic chez près de 45% des enfants. La mise au point du séquençage du mendeliome constitue dès lors une très grande avancée!»

«Néanmoins, les défis restent de taille et l’échelon suivant ne se situe pas une marche au-dessus, mais bien une volée d’escalier plus haut», remarque le Dr Vilain.

Et demain?

«Si un diagnostic peut être établi chez près d’un patient sur deux, la majorité d’entre eux restent sans réponse, raison pour laquelle nous travaillons activement au développement de nouveaux outils diagnostiques assez complexes», indique le Dr Vilain.

Travail en équipe

Au sein de l’équipe de génétique de l’HUDERF, le Dr Vilain et une pédiatre en formation travaillent main dans la main avec une bioanalyste en charge des aspects techniques du séquençage et de l’interprétation des résultats.

La multidisciplinarité est également de mise avec les autres pédiatres de l’hôpital. «Grâce à cette étroite collaboration, notre interprétation des résultats de tests génétiques est au plus proche de ce que nous connaissons de l’enfant et nous pouvons lui proposer une prise en charge très personnalisée», remarque le Dr Vilain.

À plus grande échelle, l’HUDERF collabore également avec la VUB et les autres centres de génétique en Belgique et à travers le monde. «Le partage des données entre centres de génétique nous permet de disposer d’informations de plus en plus riches et complètes sur les maladies génétiques», relève le Dr Vilain.

Schématiquement, on peut dégager quatre grands défis pour les cinq années à venir.

Mieux on comprend l’anomalie génétique, plus on est à même d’intervenir sur le cours de la maladie – Dr. Catheline Vilain

Le séquençage et l’interprétation du génome complet

«Le mendeliome ne représente qu’une toute petite fraction de l’ensemble de notre matériel génétique, à peine 0,5%», rappelle le Dr Vilain. «Séquencer le génome complet permettra de mettre en évidence des anomalies génétiques qui ne sont pas visibles avec les techniques utilisées à l’heure actuelle. Le défi – conséquent! – est double: parvenir à mettre au point les outils bio-informatiques qui permettront d’explorer les données, mais aussi accroître notre expertise en termes d’interprétation des résultats.»

L’approche «oligogénique»

«Nos connaissances sur les maladies génétiques ne cessent de s’affiner», souligne le Dr Vilain. «L’un des domaines en voie de développement concerne notre capacité à évaluer comment plusieurs variations génétiques sont susceptibles, par leur combinaison, de faire apparaître et/ou d’influencer la manière dont une affection génétique va se manifester chez un enfant.»

Le transcriptome

Le transcriptome correspond au reflet de l’ensemble des gènes qui sont utilisés à un moment donné dans un tissu donné. «L’exploitation de ces données nous permettra d’établir 5 à 10% de diagnostic en plus», prédit le Dr Vilain.

Le méthylome

«On sait que l’information génétique est rendue plus ou moins accessible à la cellule par des modifications chimiques (méthylation de l’ADN)», explique le Dr Vilain. «Étudier ces données de méthylation nous apportera quelques pourcentages de diagnostic en plus.»

Quel impact pour les patients?

«L’ensemble de ces développements nous permet d’apporter une réponse à davantage de patients, ce qui est inestimable même quand le diagnostic génétique n’apporte pas de solution thérapeutique ciblée», considère le Dr Vilain. «Pour les parents, mieux comprendre ce qui arrive à leur enfant est une étape indispensable dans leur cheminement.» Pour l’enfant, aboutir à un diagnostic aide à préciser le pronostic et permet de proposer un suivi visant à offrir la meilleure qualité de vie possible et les plus grandes chances de développement. «Certains aspects de la prise en charge peuvent être adaptés», détaille le Dr Vilain. «Pour un jeune enfant dont on sait qu’il éprouvera très probablement de grosses difficultés à développer un langage verbal, par exemple, on peut envisager de mettre en place des outils de communication non verbale.» «Dans le cadre de certaines maladies, poser un diagnostic peut aussi avoir un impact sur le choix des traitements. En prédisant la réaction du patient à telle ou telle catégorie de médicaments, on peut notamment mieux calibrer la thérapie proposée pour améliorer les symptômes.»

Aude Dion

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Etude – Les garçons et les filles ne sont pas égaux face à l’inflammation

Une étude du Dr Lefèvre, pédiatre pneumologue à l’HUDERF, montre qu’il existe des différences sexuelles dans les processus inflammatoires chez les enfants en fonction de leur genre.

« Les hommes et les femmes réagissent de manière différente aux situations d’inflammation», explique le Dr Lefèvre. «Ainsi, on observe un meilleur taux de survie chez les femmes que chez les hommes en cas d’inflammation aiguë (brûlure grave ou infection sévère, par exemple). En revanche, pour les inflammations chroniques (dans le cadre de maladies comme la mucoviscidose ou l’asthme), les femmes ont généralement un moins bon pronostic que les hommes. »

Une explication d’ordre génétique ?

Jusqu’il y a peu, les théories privilégiées pour rendre compte de ce phénomène mettaient en avant le rôle des hormones sexuelles. Mais cette hypothèse est aujourd’hui mise en cause au profit d’une explication d’ordre génétique. « Pour étayer ce postulat, nous avons réalisé une vaste étude qui s’est étalée sur quatre ans », retrace le Dr Lefèvre. « À terme, l’objectif de ces travaux est d’identifier des mécanismes immunitaires susceptibles d’être modulés en vue d’accentuer ou d’atténuer la réponse inflammatoire, de manière spécifique selon le sexe et l’évolution aiguë ou chronique de la maladie. »

Le Dr Nicolas Lefèvre a bénéficié d’un soutien financier de «The Belgian Kids’Fund for Pediatric Research», le Fonds scientifique de l’Hôpital Universitaire des Enfants Reine Fabiola. Cette association lui a offert quatre bourses annuelles de recherche de 2009 à 2013.

The Belgian’s Kids’ Fund for Pediatric Research : soutenez la recherche pédiatrique !


Mucoviscidose, la maladie génétique grave la plus fréquente en Belgique

La mucoviscidose est une maladie héréditaire qui affecte les voies respiratoires et le système digestif. L’organisme de chacun d’entre nous produit du mucus, une substance habituellement fluide, qui tapisse et humidifie la paroi intérieure de certains organes. Chez les personnes ayant la mucoviscidose, le mucus est épais et collant, ce qui engendre des problèmes de respiration et de digestion.

En Belgique, 1.200 patients sont concernés. Chaque année, 30 à 50 nouveaux patients sont dépistés. Souvent des nouveau-nés, mais aussi des adultes qui ont vécu toute leur vie avec une forme atypique de mucoviscidose. Aujourd’hui, l’espérance de vie atteint quasi 50 ans si les traitements sont bien suivis. Le portage est fréquent car un belge sur 20 est porteur de la mutation responsable de la maladie et est donc susceptible de transmettre la maladie à ses enfants. A l’avenir, des tests génétiques se démocratiseront pour pouvoir dépister également les parents qui ne savent pas toujours s’ils sont porteurs.

Hôpital Universitaire des Enfants Reine Fabiola – Centre de référence

Il faut savoir qu’afin de soulager les symptômes et de prévenir leur apparition, les personnes ayant la mucoviscidose consacrent en moyenne 4 heures par jour à leur traitement. Une lourdeur de traitement qui implique l’intervention d’une équipe pluridisciplinaire composée d’infirmières, de kinésithérapeutes, de diététiciennes, d’assistantes sociales, de psychologues, un pharmacien et qui complètent les pédiatres spécialisés en pneumologie. Les patients sont vus par l’équipe lors de consultations où les professionnels se relaient autour des enfants qui sont littéralement au centre des soins. Une façon de protéger davantage les santés fragiles de ces patients dans le milieu hospitalier et de leur offrir plus de confort. Au cours de ces consultations d’une heure et demie, les équipes mènent des entretiens motivationnels pour susciter un changement de comportement chez le patient en partant de ses propres motivations et freins. Les enfants sont pris en charge le plus tôt possible et jusqu’à 16 ans. Grâce au laboratoire de dépistage de l’ULB, la majorité des enfants traités à l’HUDERF ont été dépistés avant 2 mois.