De genen van de pediatrische patiënten onderzoeken op zoek naar de sleutels om hen de best mogelijke zorgen te geven, dat is wat het genetisch team van het UKZKF elke dag doet. Dr. Catheline Vilain, hoofd van de kliniek, ontcijfert de ontwikkelingen, problemen en uitdagingen van een discipline die razendsnel evolueert.

“Sinds twee jaar bieden wij onze patiënten de sequencing van hun mendelioom* aan als klinische routine,” zegt Dr. Catheline Vilain. Deze genetische test wordt gebruikt als diagnostisch instrument voor pediatrische patiënten die een reeks zeldzame aandoeningen vertonen waarvan de oorzaak onbekend is (algemene ontwikkelingsachterstand, intellectuele achterstand, gebrek aan taal, autistische stoornissen…).

“De ontwikkeling van deze test was het hoogtepunt van verscheidene jaren werk,” zegt Dr. Vilain. “Het UKZKF heeft in deze ontwikkelingen geïnvesteerd in nauwe samenwerking met het laboratorium voor genetica van de ULB en het was een van de eerste ziekenhuizen die dit soort tests als klinische routine aanbood”.

Wij werken actief aan de ontwikkeling van nieuwe complexe diagnostische instrumenten. – Dr. Catheline Vilan

*Mendeliome, genoom…? Klein glossarium

Als je ons DNA vergelijkt met een bibliotheek, zijn de boeken op de planken onze genen en maakt de sequentiebepaling het mogelijk alle letters in al die boeken te lezen.

Het genoom is al ons genetisch materiaal. De sequentiebepaling ervan is uiterst complex en duur, en daarom zijn er technieken ontwikkeld waarmee slechts een deel van de “letters” kan worden gesequeneerd.

Het mendelioom is zo’n gedeeltelijke sequencing tool. Het bestaat uit 4.000 genen die bij genetici bijzonder bekend zijn omdat zij in verband staan met een reeks zeldzame ziekten.

“De ontwikkeling van deze test was het hoogtepunt van verscheidene jaren werk,” zegt Dr. Vilain. “Het UKZKF heeft in deze ontwikkelingen geïnvesteerd in nauwe samenwerking met het laboratorium voor genetica van de ULB, en was een van de eerste ziekenhuizen die dit soort tests als klinische routine aanbood”

Van 5% tot 45% diagnose

Concreet maakt mendelioma het mogelijk de fractie van genen te analyseren waarvan momenteel bekend is dat zij genetische ziekten veroorzaken. Het doel is om sequentie- of schrijffouten in deze genen op te sporen.

“Wat onze taak complex maakt, is dat – voor de meeste (neuro)ontwikkelingsstoornissen – hetzelfde klinisch beeld meerdere genetische aandoeningen kan oproepen. En omgekeerd kan eenzelfde genetische afwijking uiteenlopende gevolgen hebben,” merkt Dr. Vilain op. “Het is dus vrij zeldzaam (minder dan 5%) dat het onderzoek van een kind tot een diagnose leidt. Niet-doelgerichte diagnostische benaderingen zijn daarom onontbeerlijk.”

Een ander diagnostisch instrument, de GHC-array, wordt gebruikt om chromosomen te onderzoeken op afwijkingen in de hoeveelheid genetische informatie. “Het maakt het nu al mogelijk om bij 10% van de kinderen de oorzaak van de aandoening vast te stellen,” zegt Dr. Vilain.

“Nu kan door de combinatie van de studie van het klinisch beeld, de CGH-array en de sequencing van het mendelioom bij bijna 45% van de kinderen een diagnose worden gesteld. De ontwikkeling van mendelioom sequencing is dan ook een grote stap voorwaarts!”

“Niettemin blijven de uitdagingen enorm en elke volgende stap is niet één trede hoger, maar een hele trap omhoog,” merkt Dr. Vilain op.

En morgen ?

“Hoewel bij bijna één op de twee patiënten een diagnose kan worden gesteld, blijft de meerderheid van de patiënten onbeantwoord, en daarom werken wij actief aan de ontwikkeling van nieuwe, vrij complexe diagnostische instrumenten,” zegt Dr. Vilain.

Teamwork

Binnen het UKZKF-team voor genetica werken Dr. Vilain en een kinderarts in opleiding hand in hand met een bio-analist die belast is met de technische aspecten van sequencing en interpretatie van de resultaten.

De multidisciplinariteit is belangrijk voor al de andere kinderartsen van het ziekenhuis. “Dankzij deze nauwe samenwerking sluit onze interpretatie van de resultaten van genetische tests zo nauw mogelijk aan bij wat we over het kind weten en kunnen we hem of haar zeer gepersonaliseerde zorg bieden,” merkt Dr. Vilain op.

Op grotere schaal werkt het UKZKF ook samen met de VUB en andere genetische centra in België en de rest van de wereld. “Dankzij de uitwisseling van gegevens tussen genetische centra kunnen we beschikken over steeds betere en completere informatie over genetische ziekten,” aldus Dr. Vilain.

In grote lijnen kunnen voor de komende vijf jaar vier grote uitdagingen worden onderscheiden.

Hoe beter we de genetische afwijking begrijpen, hoe beter we in staat zijn in te grijpen in het verloop van de ziekte. – Dr. Catheline Vilain

Sequencing en interpretatie van het volledige genoom

“Mendelioom vertegenwoordigt slechts een zeer klein deel van ons algemeen genetisch materiaal, amper 0,5%,” zegt Dr. Vilain. “Sequenering van het volledige genoom zal het mogelijk maken genetische afwijkingen op te sporen die met de thans gebruikte technieken niet zichtbaar zijn. De uitdaging – een grote! – is tweeledig: de bio-informatica-instrumenten ontwikkelen om de gegevens te onderzoeken, maar ook onze deskundigheid vergroten om de resultaten te interpreteren.

De “oligogene” aanpak

“Onze kennis van genetische ziekten wordt voortdurend verfijnd,” zegt Dr. Vilain. “Een van de gebieden in ontwikkeling is ons vermogen om te beoordelen hoe verschillende genetische variaties, door hun combinatie, waarschijnlijk de manier zullen veroorzaken en/of beïnvloeden waarop een genetische aandoening zich bij een kind zal manifesteren”.

Het transcriptoom

Het transcriptoom is de weerspiegeling van alle genen die op een bepaald moment in een bepaald weefsel worden gebruikt. “Met deze gegevens kunnen we 5 tot 10% meer diagnoses stellen,” voorspelt Dr. Vilain.

Het methyloom

“We weten dat genetische informatie meer of minder toegankelijk wordt gemaakt voor de cel door chemische modificaties (DNA-methylering),” legt Dr. Vilain uit. “Het bestuderen van deze methyleringsgegevens zal ons een paar diagnostische percentages meer geven.”

Wat is het effect op de patiënten?

“Al deze ontwikkelingen stellen ons in staat meer patiënten een antwoord te geven, wat van onschatbare waarde is, zelfs wanneer genetische diagnose geen gerichte therapeutische oplossing biedt,” zegt Dr. Vilain.

“Voor ouders is een beter begrip van wat er met hun kind gebeurt, een essentiële stap in hun zoektocht.” Voor het kind maakt het stellen van een diagnose het mogelijk de prognose te verduidelijken en een follow-up voor te stellen die gericht is op het bieden van de best mogelijke levenskwaliteit en de grootst mogelijke kansen op ontwikkeling.”Bepaalde aspecten van de zorg kunnen worden aangepast,” zegt Dr. Vilain.

“Voor een jong kind waarvan we weten dat het waarschijnlijk veel moeite zal hebben met de ontwikkeling van verbale taal, bijvoorbeeld, kunnen we overwegen non-verbale communicatiemiddelen te gebruiken”. “In het kader van bepaalde ziekten kan het stellen van een diagnose ook van invloed zijn op de keuze van de behandeling. Het voorspellen van de respons van de patiënt op een bepaalde klasse geneesmiddelen kan helpen bij het ijken van de voorgestelde therapie om de symptomen te verbeteren”.

Aude Dion

___________________________________________________________________________________________________

Wilt u meer informatie over de #notaunicorn campagne rond zeldzame ziekten ? Bezoek de website van Radiorg!

Om onze andere acties rond zeldzame ziekten te zien, bezoek onze campagne website!

Om kinderen met zeldzame ziekten te helpen, steun het onderzoek. Ik doneer aan The Belgian Kids Fund.